Topicky využívaná NSA

Nesteroidní antiflogistika (NSA) jsou dnes nejrozšířenější lékovou skupinou v léčbě bolesti, zejména pak bolesti zánětlivé etiologie. O jejich oblíbenosti svědčí i jejich současná nabídka ve formě řady různých lékových forem – tablety (včetně efervescentních), kapsle, sirupy, čípky, náplasti, gely, krémy aj. Bohatě využívána jsou tak v systémové i lokální léčbě, která je předmětem tohoto sdělení.

Jakkoliv jsou topicky/lokálně využívaná NSA nejčastěji zmiňována v kontextu s patologií muskuloskeletálního systému, své uplatnění nacházejí rovněž např. u zánětlivých afekcí dutiny ústní a orofaryngu (benzydamin, diklofenak, flurbiprofen aj.), u zánětů oka (pozn.: lokálně užívaný diklofenak je rovněž doporučován např. u centrální serózní chorioretinopatie) nebo např. u zánětlivých projevů na ženských genitáliích (vulvovaginitida a cervikovaginitida) jakéhokoliv původu včetně těch, které vznikají sekundárně po chemoterapii nebo radioterapii (např. benzydamin). V dalším textu je kladen důraz na přípravky podávané na kůži.

„Užívání topických forem NSA je v souladu s doporučenými terapeutickými postupy“

FARMAKOLOGICKÉ POZNÁMKY

Nesteroidní antiflogistika se vyznačují dnes již dobře známou a v mnoha studiích kvalitně popsanou terapeutickou účinností vycházející z inhibice tvorby zánětlivých mediátorů. Třebaže diskutovány jsou i jiné mechanizmy jejich působení, právě inhibice cyklooxygenázy (a tedy nižší tvorba prostaglandinů) je v tomto směru nejzásadnější. Paradoxně je tento mechanizmus bohužel i zdrojem známé palety nežádoucích účinků – především gastrointestinálních, renálních, kardiálních, hepatálních apod. Riziko těchto nežádoucích účinků se neodvíjí pouze od konkrétního zástupce, jeho dávky a doby podávání, ale přirozeně závisí i na zvolené lékové formě, ve které je pacientovi podáván. Topické lékové formy v tomto směru představují přípravky s velmi příznivým bezpečnostním profilem. De facto může dnes pacient volit, hovoříme-li o NSA, z polotuhých lékových forem (gel, emulgel, čípek aj.), náplastí anebo formy spreje. Obsažená účinná látka dobře penetruje přímo do postiženého místa a do systémové cirkulace se dostává pouze v minimálním množství, což je důvodem celkové bezpečnosti takové léčby. Možnou nevýhodu z hlediska bezpečnosti lze však u těchto forem spatřovat v riziku fotosenzibilizace (zejm. ketoprofen), pročež se obecně pacientům doporučuje zbytečně se po aplikaci nevystavovat působení slunečního záření.

Předpokladem dosažení účinných koncentrací antiflogistika v postižené tkáni či orgánu je jeho dostatečný průnik kůží. Účinné látky se pravděpodobně vstřebávají prostou difúzí na základě koncentračního gradientu, jež je ovlivněna chemickými vlastnostmi účinné látky i vehikula. Kvalitu resorpce můžeme hodnotit několika parametry – hloubkou vstřebávání, rychlostí vstřebávání (penetrace), dosaženou maximální koncentrací aj. Nejdůležitějším parametrem je však dosažená biologická dostupnost v místě zánětu, kterou charakterizuje tzv. index lokální protizánětlivé účinnosti (index of topical anti-inflammatory activity – ITAA), udávaný jako poměr dosažené koncentrace ke koncentraci schopné inhibovat cyklooxygenázu 2 z 50 %.

Obecně tedy platí, že různá NSA mají různou permeabilitu. Intenzita permeace účinné látky přes kůži přitom do určité míry závisí na její hydrofilitě a maximální tok je primárně závislý na chemicko-‑fyzikálních vlastnostech vehikula. Podstatnou úlohu však zde hraje kvalita epidermis, respektive tloušťka zrohovatělé vrstvy. Klíčové faktory ovlivňující rozsah a rychlost penetrace NSA do místa jeho účinku zachycuje tabulka 2.

Hlavní výhodou topicky podaného nesteroidního antiflogistika je snadná aplikace. Jak již bylo uvedeno, léčivá látka nedosahuje systémové cirkulace, a je zde proto zřejmá absence systémového působení v podobě nežádoucích účinků a lékových interakcí. Z farmakokinetického hlediska je rovněž zřejmá „úspora“ účinné látky vyplývající z absence first‑pass efektu. Jelikož i tyto přípravky mají prokázánu svoji terapeutickou účinnost, vše uvedené je podstatou dobré kompliance nemocných. Svědčí o tom např. metaanalýza Cochranovy knihovny zahrnující 3 489 nemocných s muskuloskeletální bolestí (podvrtnutí, poranění při sportu), poukazující na srovnatelnou účinnost s perorálně užívanými NSA. Hlavní výhody topických NSA shrnuje tabulka 1.

ZÁVĚR

Užívání topických forem NSA je zcela v souladu s doporučenými terapeutickými postupy zdejších i zahraničních odborných společností zabývajících se léčbou bolesti. Jakkoliv vzájemná kombinace systémově podávaných NSA není doporučována jednak z důvodu sumace rizika nežádoucích účinků či lékových interakcí a jednak z důvodu absence zvýšení terapeutického účinku, lze systémově užívaná NSA bez větších obav kombinovat právě s topickou formou, a to s předpokladem rychlejší a účinnější analgezie bez významného zhoršení bezpečnostního rizika.

 

Tabulka 1:
Výhody topicky užívaných nesteroidních antiflogistik

Aplikace přímo na cílové místo
Zamezení first-pass efektu
Snížená systémová expozice
Nižší riziko systémových nežádoucích účinků (např. gastrointestinální, kardiovaskulární nebo renální komplikace)
Možnost použití u pacientů neschopných užívat / netolerujících perorální NSA
Absence lékových interakcí
Úspora užití dalších analgetik (např. nižší potřeba NSA p. o.)
Předpoklad dobré kompliance

Tabulka 2:
Hlavní faktory ovlivňující penetraci nesteroidních antiflogistik

Velikost molekuly malé molekuly (< 500 g/mol) procházejí snadněji vrstvou stratum corneum epidermidis 
je považována za hlavní determinantu přestupu léčiva přes kůži 
Rozpustnost
ve vodě
látky musí být rozpustné ve vodě 
látky musí také být dostatečně lipofilní, za účelem proniknutí do lipidové matrice stratum corneum 
Acidita zanícené tkáně mají kyselé mikroprostředí 
kyselejší NSA (nižší hodnoty pKa) budou neionizované a budou schopny překonávat membránové bariéry
kyselá NSA (většinou jde o deriváty kyselin) dosáhnou vyšších koncentrací na buněčných membránách a v neutrálních intracelulárních prostorech obsahujících cílové enzymy (COX) než v relativně kyselém extracelulárním prostoru 

Vehikulum

je třeba zvážit rozpustnost, molekulovou hmotnost, hloubku penetrace, farmakologii a toxikologii jeho složek

Použití zesilovače
penetrace

může výrazně zvýšit pronikání přes stratum corneum epidermidis

měl by být v ideálním případě neaktivní, tj. bez vlastních farmakologických účinků

neměl by jakkoliv negativně ovlivňovat fyziologii kůže

Místo a způsob aplikace

topická NSA s větší pravděpodobností dosáhnou povrchových kloubů (např. prst, koleno) než hlubší struktury (např. kyčelní kloub) delší vtírání zvyšuje tok pokožkou 

okluze zvyšuje hydrataci stratum corneum epidermidis, čímž často usnadňuje průnik léčiva kůží do hlubších tkání

opakované podávání může výrazně zvýšit biologickou dostupnost léčiva

Vazba na proteiny

koncentrace bude vyšší při vyšší koncentraci albuminu

v místech zánětu je často vyšší přítomnost bílkovin 

 

MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.

autor pracuje v Ústavu farmakologie, 3. LF UK, Praha